Bltr medicin
Time-studien är en pragmatisk randomiserad interventionsstudie inkluderande 21 personer med hypertoni som fick ta sina läkemedel på morgonen eller kvällen. Det primära utfallet, ett sammansatt effektmått bestående av stroke, hjärtinfarkt och kardiovaskulär död, var helt neutralt. Fynden motsäger den tidigare uppmärksammade Hygia-studien, som kritiserades på grund av metodologiska tveksamheter.
Allmänvetenskapligt belyser Hygia- och Time-studierna behovet av att kritiskt granska vetenskapliga studier samt att oväntade fynd bör replikeras innan de tas för sanning. Både stroke och hjärtinfarkt är vanligare under morgontimmarna, vilket har kopplats till den blodtrycksstegring man ser i samband med uppvaknande.
Användning av kakor på
Dessa observationer har lett till hypotesen att intag av blodtryckssänkande läkemedel på kvällen skulle leda till en större minskning av kardiovaskulär risk [4]. Effekten av att ta läkemedlet på kvällen var dramatisk, med en halvering av antalet kardiovaskulära händelser och en nästan lika stor effekt på icke-kardiovaskulär mortalitet. Rimligheten i resultatet, liksom metoderna som beskrevs, ifrågasattes av många och det pågår en intern utredning vid universitetet i Vigo för att verifiera källdata [6, 7].
Kort efter att studien hade publicerats manade vi i en kommentar i Läkartidningen till att invänta pågående studier innan klinisk praxis ändras [7]. Den första och största av dessa presenterades vid Europeiska kardiologföreningens möte i Barcelona i augusti och har sedan dess publicerats i Lancet. Time-studien Treatment in morning versus evening randomiserade 21 patienter med hypertoni till intag av blodtryckssänkande läkemedel på kvällen kontra morgonen [8].
Rekrytering, datainsamling och samtycke skedde via ett internetbaserat system, och randomisering meddelades via e-post. Studien var händelsedriven och medeluppföljningstiden var 5,2 år. Patienterna rapporterade själva blodtryck och biverkningar via internet. En farhåga med att rekommendera intag av blodtrycksmediciner till kvällen har varit att det ska leda till hypotension, fall och frakturer nattetid [4].
Det har även funnits en oro för att det skulle kunna leda till att patienter med glaukom försämras i sin sjukdom, då lågt blodtryck nattetid har kopplats samman med detta i tidigare studier [4]. Överlag hade kvällsgruppen något mindre biverkningar, men dessa resultat ska tolkas med stor försiktighet då såväl bortfall från biverkningsrapportering som bristande följsamhet till randomiserad tidpunkt var vanligare i kvällsgruppen.
Det är rimligt att tänka sig att steget var mindre för deltagare lottade till kvällsdosering att byta tillbaka till morgondosering än för dem lottade till morgondosering att byta till kvällsdosering, eftersom praxis före studien varit att ta sina läkemedel på morgonen. En intressant observation från Time-studien är att personer som blev randomiserade till morgondosering hade lägre uppföljningsblodtryck på kvällen och att de som blev randomiserade till kvällsdosering hade lägre blodtryck på morgonen [8].
Denna skillnad infann sig direkt efter randomisering, kvarstod under hela studien och indikerar att de blodtryckssänkande läkemedel som används i dag inte åstadkommer fullgod blodtryckssänkning över dygnets 24 timmar. Detta är föga förvånande då flera av de vanligaste läkemedlen har relativt kort halveringstid [9, 10]. Tabell 1 anger långverkande alternativ för de fem vanligaste grupperna av blodtryckssänkande läkemedel som kan övervägas för patienter med ofullständig blodtryckskontroll under dygnet.
Att behandling med flera läkemedel samtidigt, vare sig de tas på morgonen eller kvällen, påverkar den normala dygnsvariationen kan även vara en orsak att sprida ut olika läkemedel mellan morgon och kväll. RAAS-blockad och kalciumantagonister är då företrädesvis lämpligare att ta till kvällen. Det finns flera allmänvetenskapliga reflektioner man kan göra efter dessa två studier.
Läkemedel skyddar även vid lätt förhöjt blodtryck
Man bör fråga sig hur mycket man kan lita på resultat från enstaka studier med oväntade resultat, även om de vid första anblick har en god design och är publicerade efter referentgranskning i fina tidskrifter: European Heart Journal var vid tidpunkten för publicering av Hygia-studien den högst rankade tidskriften i världen inom det kardiovaskulära området.
Oavsett om eventuell bias i Hygia-studien kan fångas upp vid en närmare granskning finns det starka drivkrafter bland forskare, redaktörer och förlag att publicera nya spännande positiva fynd. Denna jakt orsakar olika former av metabias i flera steg som är mycket svåra att värdera för läsaren. En viktig lärdom är att den bekräftande studien som testar reproducerbarhet av nya fynd är minst lika viktig, oftast kanske viktigare än den första studien, och i detta fall alltså negativ.
Ett potentiellt skydd mot bristfälliga studier är de rekommendationer som i dag finns för hur olika studietyper ska rapporteras.
Högt blodtryck och läkemedel
Syftet med dessa är att öka transparensen och underlätta kritisk granskning. Vid genomgång av Hygia-studien är det uppenbart att den inte alls följer rekommendationerna för rapportering av randomiserade kliniska prövningar Consort [11]. Att detta förekommer i European Heart Journal är förvånande, något som tidskriften i efterhand ansträngt sig för att korrigera.
Om man som läsare känner sig tveksam till resultat man ställs inför vill vi påminna om de verktyg som finns för att systematiskt värdera bias i enskilda studier. Den finns i flera versioner beroende på om individuell randomisering eller klusterrandomisering gjorts, och en svensk version finns att ladda ned på SBU:s webbplats [13]. Risk för bias bedöms i 5 domäner: randomisering, avvikelser från intervention, bortfall, mätning av utfall samt rapportering, och dessa graderas till låg, måttlig eller hög risk.